Recherche computationnelle des composés bioactifs comme nouveaux inhibiteurs de la lipase pancréatique : une solution à la crise de l'obésité

Abstract

L’obésité constitue un problème majeur de santé publique associé à plusieurs complications métaboliques, notamment les maladies cardiovasculaires et le diabète de type 2. Parmi les approches thérapeutiques utilisées dans sa prise en charge, l’inhibition de la lipase pancréatique représente une stratégie efficace permettant de limiter l’absorption intestinale des lipides alimentaires. Dans ce contexte, notre travail s’inscrit dans la recherche in silico de nouveaux inhibiteurs potentiels de la lipase pancréatique humaine à l’aide des méthodes de docking moléculaire.Le programme Surflex-dock a été utilisé afin d’évaluer les interactions entre l’enzyme cible et différents ligands, ainsi que pour prédire leurs affinités de liaison. La validation du protocole de docking a montré des résultats satisfaisants. En effet, le programme a présenté une bonne capacité à reproduire les structures expérimentales, avec 89 % des complexes protéine-ligand testés ayant un RMSD ≤ 2 Å. L’analyse visuelle a confirmé cette performance grâce à une superposition satisfaisante des ligands simulés avec les structures expérimentales. Par ailleurs, une corrélation significative (r = -0,74) a été observée entre les affinités calculées et les activités biologiques, confirmant ainsi la fiabilité du logiciel dans l’étude du mécanisme d’inhibition de la LP. Par la suite, un criblage virtuel a été réalisé sur une collection de 322 molécules issues de la chimiothèque COCONUT. L’analyse des scores de docking et des interactions moléculaires obtenues a permis de sélectionner les composés CNP0141025.2, CNP0203120.0 et CNP0231068.1, avec des affinités respectives de 6,81 M⁻¹, 5,65 M⁻¹ et 5,04 M⁻¹, comme étant les meilleurs inhibiteurs potentiels de la lipase pancréatique.Enfin, l’évaluation in silico des propriétés physicochimiques, pharmacocinétiques et toxicologiques des composés sélectionnés a montré des résultats favorables oncernant leur biodisponibilité et leur profil ADME-Tox, ce qui permet de les considérer comme de potentiels candidats thérapeutiques contre l’obésité.